Несмотря на все свои достоинства, ЗиС-101, бывший в предвоенные годы основным представительским автомобилем, к концу войны морально весьма устарел, и требовал замены. В качестве замены сам Сталин предложил сделать копию автомобиля Паккард-180, на котором в те времена ездил президент США Франклин Делано Рузвельт. Несмотря на то, что за основу была взята внешность Паккарда-180, это была самостоятельная советская разработка, похожая на американский автомобиль лишь декором, при этом имевшая существенные отличия в размерах, форме кузова и конструкции.

На автомобиле стоял рядный восьмицилиндровый двигатель, почти полностью скопированный с Паккарда. Впервые в практике советского автомобилестроения двигатель имел гидравлические толкатели клапанов и привод распредвала бесшумной пластинчатой цепью Морзе – ранее такая устанавливалась на автомобили Русско-Балтийского завода. Двигатель ЗиС-110 работал столь тихо и плавно, что на приборной панели имелась контрольная лампа работающего зажигания, иначе было невозможно определить, заведен мотор или нет. На ЗиС-110 впервые применялась герметизированная система охлаждения.

ЗиС-110 стал первым в СССР автомобилем с независимой подвеской передних колес. Шасси автомобиля было оснащено стабилизаторами поперечной устойчивости спереди и сзади.